30.12.16

Hipótesis sobre la enfermedad de Alzheimer

Uno de los grandes desafíos a los que se enfrenta cualquier investigador que quiere estudiar y entender la enfermedad de Alzheimer es trabajar sobre una hipótesis acertada acerca de su origen. Existen diferentes hipótesis que tratan de comprender y de dar explicación a esta enfermedad, pero a día de hoy no hay una teoría sobre como surge esta enfermedad. A lo largo de este artículo comento algunas de las hipótesis más destacadas sobre el origen de la enfermedad.

Identificar el origen de la enfermedad de Alzheimer es fundamental para poder comprenderla y desarrollar fármacos eficientes. A lo largo de los años se han formulado diferentes hipótesis sobre su origen, siendo la más aceptada hasta el momento la amiloidogénica, aunque debido a las "lagunas" que presenta, cada vez surgen más voces en contra de esta teoría. La gran mayoría de las hipótesis, y sobre todo las más aceptadas en la actualidad, tienen como factores comunes elementos clave como el incremento del estrés oxidativo, la inflamación o las alteraciones vasculares. Procesos, por lo tanto, esenciales en el desarrollo de la enfermedad.

La hipótesis amiloidogénica, basa el origen de la enfermedad en la producción y acumulación de βA como eje central de la patogénesis. Uno de sus puntos fuertes es la presencia de una serie de mutaciones en genes relacionados con la acumulación del βA  en la variable familiar de esta enfermedad. Se trata de mutaciones en el precursor del péptido amiloide (APP), o en las presenilinas PS1 y PS2. Todas las mutaciones asociadas a la enfermedad de Alzheimer desencadenan la acumulación de βA originando las placas seniles, que son neurotóxicas. Además se puede establecer una serie de fases de la enfermedad en función de como este péptido se va acumulando en diferentes regiones del cerebro.

El incremento en la carga de βA produce la hiperfosforilación de la proteína Tau que forma los ovillos neurofibrilares, la otra principal característica histopatológica de la enfermedad. El βA se produce por el procesamiento anómalo de la proteína precursora del amiloide (APP). Este procesamiento puede ocurrir de forma no amiloidogénica (no patológico) o amiloidogénica (patológico), todo ello está fuertemente regulado por una serie de secretasas, cuyas mutaciones también aparecen en la variable familar (las ya mencionadas PS1 y 2). En la siguiente imagen se observa como se producen ambos procesamientos. Entre los diferentes procesos responsables del procesamiento amiloidogénico se encuentra un incremento en el nivel de estrés oxidativo (Figura 1).

Figura 1. Procesamiento del APP. Esquema que representa el procesamiento fisiológico (A) y patológico (B) del APP. Durante el procesamiento amiloidogénico se sobreexpresa BACE-1 (β-secretasa).
Esta hipótesis genera muchas preguntas y aun falta mucho por estudiar para comprenderla mejor. Por ejemplo, a día de hoy se desconoce con certeza la función fisiológica del APP. Se sabe que es una proteína transmembrana de tipo I (su porción N-terminal es extracelular) que podría estar relacionada con la formación de sinapsis, con la plasticidad neuronal, el transporte de hierro o con la supervivencia celular, todos ellos, desde luego, procesos clave en el buen funcionamiento de nuestro cerebro.

Una vez que se produce el βA, este no solo se deposita en el tejido cerebral, sino que también puede aparecer en la vasculatura cerebral. Este acúmulo es, según esta hipótesis, el principal responsable de la enfermedad. La hipótesis cuenta con cientos de estudios que la respaldan, pero se pone en duda ya quese ha observado en cerebros de individuos sanos acúmulos de esta proteína patológica. De hecho es más común de lo que pensamos. Todo esto lleva a formular una serie de nuevas hipótesis, que desde luego no deben ser excluyentes con la amiloide.

Otra de las principales hipótesis sitúa como principal responsable al acúmulo de los ovillos neurofibrilares intracelulares de la proteína hiperfosforilada Tau. Esta proteína, en condiciones normales actúa estabilizando los microtúbulos. De hecho existe una relación directa entre la agregación del βA y la formación de los ovillos, asociada a un incremento del estrés oxidativo y a la generación de un aldehído neurotóxico llamado 4-hydroxynonenal (4HNE). 

En 2004, Russel Swerdlow planteó la hipótesis mitocondrial para la enfermedad de Alzheimer, que postulaba una serie de alteraciones críticas en la mitocondria como las principales causantes del origen de la enfermedad. Entre estas alteraciones se encuentran mutaciones en genes que codifican proteínas mitocondriales que inducen un mal funcionamiento mitocondrial e incrementando el estrés oxidativo. Esta hipótesis está sustentada, entre otros puntos, en un descenso de las mitocondrias en hipocampo de pacientes con enfermedad de Alzheimer, una de las principales regiones del cerebro afectadas por la enfermedad. 

Otra de las hipótesis clásicas sobre esta enfermedad es la colinérgica. Esta se basa en alteraciones en el nivel de neurotransmisores colinérgicos. Se ha observado en estudios con pacientes como presentan un descenso en el nivel de las neuronas de este tipo. De hecho, actualmente la mayoría de los fármacos clásicos para tratar la enfermedad se basan en esta hipótesis. De hecho, la baja eficacia de estos fármacos es uno de los principales puntos en contra de esta hipótesis.

También se ha relacionado la enfermedad de Alzheimer con alteraciones metabólicas, sobre todo con la diabetes y resistencia a insulina. La base de esta hipótesis es la aparición de receptores de insulina en neuronas del hipocampo y como un descenso en la insulina puede llevar a un incremento de especies tóxicas como el beta amiloide. Muchos investigadores hablan, por lo tanto, del Alzheimer como una "diabetes cerebral". A pesar de parecer una hipótesis algo diferente al resto, presenta una base muy interesante y actualmente está siendo fruto de gran cantidad de estudios.

Finalmente existen algunas hipótesis que actualmente son menos aceptadas, pero no por ello debemos perderlas de vista. Entre estas la más destacada es la que presenta al aluminio como responsable principal de la enfermedad ya que en diferentes modelos se ha observado como puede inducir neurodegeneracón. 

Todas estas hipótesis están basadas en experimentos y comprobaciones empíricas, pero a la hora de interpretarlas, todas ellas presentan puntos débiles. Creo que la clave está en pensar en ellas como hipótesis que pueden estar relacionadas unas con otras, solo de esta forma, y asumiendo que puede que nos falte información, podemos empezar a comprender esta enfermedad.
JFR, 2016

No hay comentarios:

Publicar un comentario