27.12.16

El "fracaso" de Solanezumab o por qué fallan los fármacos frente al Alzheimer

A lo largo de los últimos años hemos visto como varios grupos de investigación logran grandes avances en modelos animales en la lucha frente al Alzheimer, llegando a frenar por completo la enfermedad. Cuando estos tratamientos se escalan hacia ensayos clínicos en pacientes humanos los resultados no son los esperados. ¿Qué está ocurriendo? En este artículo analizo las causas de todo esto que subyacen, pero también la importancia de estos ensayos y como, poco a poco, nos están enseñando a comprender mejor esta enfermedad.

Recientemente ha saltado a los medios de comunicación la noticia sobre la prematura finalización del ensayo clínico con Solanezumab de la farmacéutica Lilly. El fármaco, había mostrado grandes resultados en la fase preclínica, pero al llegar a fases más avanzadas no se han observado los resultados esperados. Este anticuerpo frente al beta-amiloide tiene por objetivo bloquear la formación de las placas amiloides y se ha probado en pacientes en fases medias de la enfermedad de Alzheimer. La farmacéutica Lilly decidió detener el ensayo clínico, por que si bien se observó cierto efecto positivo, no era el esperado, ni mucho menos, lo cual genera problemas a la hora de desarrollar el marketing del producto. Aun así, diferentes grupos de investigación mantienen las investigaciones con este anticuerpo, por ejemplo en pacientes con alta probabilidad de padecer la variable genética de la enfermedad, o en pacientes con una gran carga de beta amiloide en el cerebro, pero asintomáticos. Por lo que no podemos hablar de un fracaso total. 
Es probable que el fármaco se haya probado en pacientes con un grado de enfermedad muy elevado, cuando ya el anticuerpo no puede hacer nada para frenar la enfermedad. De hecho, no es la primera vez que un gran ensayo clínico con este fármaco no llega a buen puerto, en 2014 se publicaron los resultados de los estudios EXPEDITION 1 y 2 en los que se trató a más de 2000 pacientes y donde el fármaco no mostró mejora cognitiva ni funcional. Junto al solanezumab, otros anticuerpos como el bapineuzumab tampoco obtuvieron los resultados esperados en ensayos clínicos. 
Titular publicado en la revista Nature sobre la hipótesis amiloide y el "fracaso" del solanezumab en su último ensayo clínico

Una de las principales causas del "fracaso" de muchos fármacos frente a la enfermedad de Alzheimer es que en los modelos animales se pueden probar en cualquier fase de la enfermedad y detener el daño, además estos modelos solo representan algunas características patológicas de la enfermdad. Subyaciendo a todo esto se encuentra uno de los principales desafíos de esta enfermedad, la falta de biomarcadores en humanos que permitan diagnosticar la enfermedad en fases iniciales. Estoy seguro de que identificando alguno de estos biomarcadores, muchos de los fármacos que han fracasado en diferentes ensayos clínicos tendrían un éxito significativamente mayor. De hecho, todos los ensayos clínicos que fallan también nos ofrecen una información muy importante sobre los biomarcadores actuales y sobre su baja fiabilidad.

Otro gran problema, es que aun no comprendemos la enfermedad por completo. De hecho, la noticia sobre el fracaso del solanezumab, ha vuelto a sacar a la palestra el debate sobre si la hipótesis amiloide es la verdadera explicación de esta enfermedad o nos estamos dejando mucha información al ver la proteína beta amiloide como la principal responsable de la enfermedad. Desde mi punto de vista, las diferentes hipótesis sobre el origen de la enfermedad no son excluyentes unas de otras, y estos acúmulos junto a los de tau (ovillos neurofibrilares), deben jugar un papel fundamental en el desarrollo de la patología. El problema puede radicar en que los modelos animales que reproducen la enfermedad están "obviando" información, trataré de explicarme. Los modelos murinos que se utilizan para estudiar la enfermedad, se basan, principalmente, en alteraciones genéticas observadas en pacientes con la variable familiar, relacionadas directamente con el acúmulo de beta amiloide y tau. Puede que esta sea solo una parte de un complejo sistema patofisiológico, por lo tanto aunque algunos tratamientos sean eficaces frente a estas alteraciones, no lo son cuando se enfrentan a la complejidad de la enfermedad humana. No debemos obviar factores muy importantes en esta enfermedad, como Tau, la inflamación, la alteración de la vasculatura (donde también se acumula la proteína amiloide), de hecho no debemos cerrarnos a pensar que pueden existir factores patológicos que aun no conocemos.
Imagen de un cerebro afectado por la enfermedad de Alzheimer (dhca.) frente a uno sano (izq.). Fuente: Jessica Wilson/Science Photo Library
Hay que asumir que la enfermedad de Alzheimer es una patología de "largo recorrido" y cuando se empiezan a observar los síntomas cognitivos en los pacientes, ya lleva varios años (décadas incluso) desarrollándose de manera silenciosa. Por ello es esencial encontrar biomarcadores tempranos, pero también identificar los procesos que se dan durante estas fases, algo realmente complicado actualmente. Para conseguirlo se debe apostar también por la ciencia más básica y no solo centrarnos en la búsqueda de fármacos. Encontrando nuevas dianas terapéuticas, la búsqueda de nuevas fármacos viene sola.

Desde luego no se puede perder la esperanza, ni abandonar la búsqueda de nuevas causas, procesos y terapias. Está claro que la hipótesis amiloide no implica todos los procesos asociados a esta enfermedad, pero si es posible que haya una subpoblación de pacientes donde la acumulación de esta proteína si sea relevante. De hecho, en agosto de este mismo año, se publicaron unos esperanzadores resultados con el fármaco Aducanumab, otro anticuerpo frente al beta-amiloide. En este caso si se observó una mejora cognitiva en los pacientes del estudio. Actualmente está en fase III y en los próximos años tendremos noticias al respecto.

De todos estos ensayos y experimentos la conclusión que debemos obtener es que debemos seguir investigando esta enfermedad, aun nos queda mucho por conocer y desde luego la variabilidad entre los pacientes juega un papel fundamental. Debemos empezar a hacernos preguntas diferentes sobre esta enfermedad. Es posible, que al igual que cada cáncer es diferente, puede ser que cada "Alzheimer" también sea diferente. Es posible que la variable familiar no sea tan similar al alzheimer común. No debemos descartar hipótesis más arriesgadas como la que asocia la enfermedad con una infección fúngica o con proteínas prionoides. Lo que si está claro es que la única forma de curar esta enfermedad es con más ciencia, con más inversión y con verdaderas apuestas por la ciencia básica y su posterior traslación a la clínica.


JFR, 2016

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