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Hablemos de Aducanumab, la nueva esperanza para el Alzheimer

La farmacéutica Biogen ha presentado en un artículo publicado en Nature Aducanumab, un anticuerpo monoclonal frente al beta-amiloide que en un primer ensayo clínico reduce significativamente el tamaño de las placas en pacientes con enfermedad de Alzheimer. Analizamos de forma sencilla el artículo.

Esta semana ha sido publicado en la revista Nature el artículo titulado "The antibody aducanumab reduces Aβ plaques in Alzheimer’s disease" (enlace artículo completo) en el que un grupo de investigadores encabezado por Alfred Sandrock y Jeff Sevigny reportan en efecto del fármaco Aducabab sobre las placas de beta-amiloide, reduciendo el número de estas. 

Para comprender mejor la relevancia de esta investigación, hagamos una brevísima introducción sobre la enfermedad de Alzheimer. Se trata de la principal patología neurodegenerativa, cuya patofisiología se basa en la aparición en el tejido cerebral de placas de β-amiloide y ovillos neurofibrilares formados por la proteína patológica Tau (entre otros). Esta es la explicación sencilla, subyaciendo a estas estructuras aparecen una gran variedad de alteraciones de las que por desgracia aun queda mucho por descubrir. Diferentes estudios han demostrado la relación de la inflamación con estas estructuras, también se considera que la vasculatura podría jugar un papel crucial. Lo que si es seguro es que es una enfermedad ligada al envejecimiento (principal factor de riesgo). Se considera que las alteraciones responsables de la aparición de estas estructuras podrían aparecer cerca de 10 años antes de que se empiecen a padecer síntomas de deterioro cognitivo. Por lo tanto es fundamental identificar cuales son estas alteraciones.

De todas las hipótesis sobre la enfermedad de Alzheimer, la "amiloide" es la más aceptada. Esta sitúa al depósito tóxico de β-amiloide como principal causa de la disfunción sináptica y por lo tanto de la neurodegeneración característica de esta enfermedad. Esta hipótesis ha sido acusada por muchos de "simplista" ya que deja de lado otras alteraciones observadas en pacientes, probablemente sea la mejor aproximación incorporando características de otras hipótesis.

El estudio presentado se basa en los resultados de un ensayo clínico en fase 1b llamado PRIME. Para quién no conozca la idiosincracia de estos ensayos, son tipo doble ciego (ni el paciente ni quien suministra el fármaco sabe si es fármaco o placebo) con muestras (pacientes) randomizadas. Se trata de ensayos con una muestra pequeña en centros hospitalarios que suelen estar dentro de una misma región o país. Por norma general, estos ensayos se diseñan para investigar si se trata de un fármaco seguro, la tolerancia del paciente y las características de absorción, distribución, etc., del fármaco (farmacocinética y farmacodinámica).

Una vez que sabemos en que consisten este tipo de ensayos el siguiente paso es saber que se ha estudiado en PRIME. Reclutaron a 165 pacientes diagnosticados de enfermedad de Alzheimer en fases iniciales de esta, y que presentaran un PET positivo frente a beta-amiloide. El PET es la principal técnica de imagen para diagnosticar esta enfermedad, mediante el cual se puede observar la distrución del beta amiloide por el cerebro y la cantidad, todo ello de una forma aproximada. Se trató a los pacientes con el placebo o el fármaco a diferentes dosis (1, 3, 6 o 10 mg por kg) una vez al mes durante un año. Durante este tiempo se hicieron diferentes estudios PET y cognitivos a todos los pacientes. 

Lo más destacado del estudio es como tras el año de tratamiento existe una reducción dosis-dependiente del nivel de beta-amiloide en el cerebro de los pacientes. Dosis-dependiente hace referencia a que a mayor dosis del fármaco, mayor reducción de las placas. Siendo los resultados para la dosis de 10mg/Kg realmente asombrosos y esperanzadores como muestra la siguiente imagen extraída del artículo:
Imagen resumen de las imágenes de PET en pacientes tratados con placebo y las diferentes dosis del fármaco, al principio del ensayo y tras un año con la medicación. Los colores más cálidos (rojos y naranjas) indican una mayor cantidad de beta-amiloide mientras que los fríos (azules), una menor cantidad. Fuente: Nature
Uno de los puntos más destacados del estudio es como se ha observado un ralentizamiento dosis-dependiente del deterioro cognitivo en los pacientes tratados con aducanumab, sin observar diferencias en el grupo placebo. Para ello los pacientes realizaron diferentes tests como el Mini Mental, uno de los más utilizados en enfermedades neurodegenerativas. Es un aspecto muy interesante por que, de confirmarse en ensayos de mayor tamaño y diversidad poblacional, estaría demostrando una relación directa entre el deterioro cognitivo y el depóstico de placas amiloides, confirmando de esta forma la hipótesis amiloide de la enfermedad. 

Como he comentado, este tipo de ensayos clínicos tienen como objetivo estudiar la toxicidad y los efectos secundarios del fármaco. Se ha observado en algunos pacientes un incremento en el dolor de cabeza, infección urinario y del tracto respiratorio, algo que se podría solucionar fácilmente. Si que se observaron las llamadas ARIA (Amyloid-related imaging abnormalities) en las imágenes de resonancia, sobre todo a dosis elevadas del fármaco. Las "ARIA" agrupan a una serie de alteraciones detectadas por técnicas de imagen consecuencia del tratamiento con anticuerpos frente al beta-amiloide. Entre estas alteraciones se encuentran pequeñas hemorragias o edemas. Están en fase de estudio también pero no se considera un efecto secundario grave.

El estudio PRIME se realizó tras una larga investigación preclínica cuyos resultados más destacados fueron el descenso en las placas de beta-amiloide en el cerebro de diferentes modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer.

El siguiente paso es hacer un ensayo clínico en una fase superior, lo que englobaría un número de pacientes del orden de miles (según dicen superará los 2000), en diferentes centros hospitalarios de todo el mundo. De hecho varios centros de España participaran. Según fuentes de Biogen, se realizarán dos ensayos clínicos paralelos pero independientes para asegurar aun más la eficacia del fármaco. Se considera que pasarán mínimo 7 años hasta que este fármaco esté en el mercado.

En resumen, se trata de un avance muy interesante, pero que hay que verlo con cautela y esperar a futuras investigaciones. De este estudio, destaca el hecho de que la reducción de las placas vaya acompañada de un descenso en el deterioro cognitivo, lo que podríamos considerar como una muy buena señal. Por lo tanto otra puerta esperanzadora se abre para el tratamiento de esta devastadora enfermedad, estaremos al tanto.
JFR, 2016

1 comentario:

  1. Enhorabuena por el comentario que me parece claro y preciso. Personalmente considero una irresponsabilidad por parte de Biogen hacer tanto ruido dirigido al público general en una fase tan temprana del desarrollo clínico. Ceo que sus motivaciones para hacer esta campaña no han sido los pacientes.

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