26.11.11

Adipoquinas: unas hormonas por descubrir

He decidido hacer un monográfico de varios posts acerca de las adipoquinas, unas hormonas poco conocidas (salvo la leptina) con gran cantidad de funciones que cuanto más se investigan más se descubre sobre funciones esenciales que desempeñan. 
Hormonas secretadas por el tejido adiposo (faltan algunas)
La obesidad es considerada como un factor de riesgo común de enfermedad vascular y resistencia a la insulina; sin embargo, el mecanismo molecular de esta relación no está aún bien definida. Los adipocitos producen y secretan una amplia variedad de moléculas con una gran actividad biológica denominadas adipoquitoquinas, entre las que se encuentran el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), la leptina, la resistina, la adiponectina, y el inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1) entre otras. Durante mucho tiempo el tejido adiposo fue considerado principalmente como un reservorio de lípidos, pero en la última década se ha reconocido el importante papel
de los adipocitos en la homeostasis de energía corporal, la sensibilidad a la insulina, y el metabolismo de carbohidratos y lípidos. El tejido adiposo puede entonces considerarse formalmente como un tejido endocrino ya que produce y secreta péptidos con diferentes efectos que ejercen su acción en tejidos distantes (efecto endocrino) en contraste con efectos locales (paracrino o autocrino). Las células endocrinas clásicamente son controladas por estímulos externos que generan un mecanismo de retroalimentación. 
Estudios experimentales en modelos animales y clínicos en humanos han demostrado que las hormonas y citoquinas producidas por los adipocitos ejercen sus acciones en el sistema nervioso central, el músculo, el hígado, y el hueso entre otros muchos tejidos. El tejido adiposo también participa en los procesos de inflamación, regulación metabólica de energía, enfermedad vascular ateroesclerosa, síndrome metabólico, y cáncer. El tejido adiposo es el único órgano con capacidad de crecimiento ilimitado a lo largo de toda la vida, y produce factores con acciones en muchos otros tejidos.
Se ha demostrado por lo tanto que el tejido adiposo es capaz de secretar sustancias relacionadas con diversas funciones.

Sin embargo, la importancia del tejido adiposo como órgano endocrino se vio por primera vez en 1995 con el descubrimiento de la leptina, el producto proteico del gen Ob.  La leptina es un supresor del apetito fuerte que, cuando se elimina , causa efectos graves . De ella se hablará a continuación, pero en este apartado introductorio se plantea como se llevo a cabo el descubrimiento por parte de  Friedman et al.:

"Durante décadas hubo mucha evidencia de que había un sistema biológico poderoso que regulaba el peso", explica Jeffrey Friedman, investigador de Hughes en la Universidad Rockefeller, en Nueva York. Durante los años 50 y 60, fallaron todas las tentativas de desentrañar la mecánica de ese sistema por medios bioquímicos, pero durante los años 80 fue posible delinear una metodología alternativa usando la genética. "Mediante la identificación de individuos, humanos o animales, con una predisposición a la enfermedad", dice Friedman, "se puede llegar a identificar el gen".
Friedman decidió encarar la cuestión de la obesidad alrededor de 1986, y los individuos que eligió para estudiar eranratones. Los ratones ob (u obese) y los ratones db (o diabetes) pesan típicamente tres veces más de lo que pesa un ratón normal y acumulan cinco veces más cantidad de grasas en el cuerpo que lo normal. Durante casi ocho años de complicada experimentación genética, Friedman y sus colaboradores proporcionaron la primera idea sobre el sistema biológico que controla el consumo de alimento y el metabolismo de grasas, y demostraron que los ratones ob y db reflejan dos aspectos del mismo sistema biológico.
Ejemplo de ratón Ob y WT
Los investigadores descubrieron que los ratones ob engordan porque carecen de un solo gen, el ob. Este gen, que normalmente está activo en las células adiposas, produce una proteína que viaja a través de la circulación sanguínea hasta el cerebro y le dice, "estoy lleno". Friedman llamó al producto del gen ausente leptina, por la palabra griega utilizada para delgado (leptos). Resultó que los ratones db carecen de un gen que contiene las instrucciones para producir el receptor de la leptina. Es decir, el cerebro de los ratones db no puede recibir el mensaje de "estoy lleno" enviado por las células adiposas.

El descubrimiento de estos genes de ratón les permitió a los investigadores descubrir los mismos genes en seres humanos. El informe inicial sobre el gen obese, que apareció en la portada del número de diciembre de 1994 de la revista Nature, está enmarcado y expuesto muy a la vista en una pared de la oficina de Friedman.

Aunque la biología del sistema es extremadamente compleja y todavía se está resolviendo, la leptina parece desempeñar un papel crítico en la biología cotidiana. "Si el volumen de grasa disminuye", dice Friedman, "el nivel de leptina cae, y el impulso por comer aumenta. Después de un atracón de comida, el nivel de leptina sube, originando una señal para comer menos. Además de modular el consumo de comida y de gasto energético, la leptina afecta la fertilidad, el mantenimiento de la temperatura y el metabolismo de grasas y de glucosa". En otras palabras, se ha aclarado que la leptina se encuentra en la intersección de muchas actividades humanas primordiales —alimentación, procreación, salud básica, actividad básica—.

No es sorprendente que la leptina parezca estar ligada a enfermedades humanas. Varias enfermedades de la obesidad en la infancia se han asociado a mutaciones en genes para la leptina. "Se ha tratado a ambos con leptina", dice Friedman, "y ambos han respondido muy bien".

La historia de la leptina indica que debemos ser precavidos. Los informes de prensa originales sobre el descubrimiento del gen, en 1994, hacían énfasis en las posibilidades de las aplicaciones para el control del peso humano —énfasis que el mercado acogió rápidamente—. Amgen, una compañía biotecnológica prominente, con base en Thousand Oaks, en California, invirtió diez millones de dólares para desarrollar a la leptina como droga terapéutica humana.

Sin embargo, en los ensayos humanos realizados hasta la fecha los resultados han sido variables: algunas personas obesas pierden algunos kilos después de seis meses de tratamiento, mientras que otras no responden a la leptina para nada. Friedman indica que muchas personas obesas ya tienen altos niveles de leptina en su sangre, lo que implica que son menos sensibles a la hormona que las personas delgadas. Las razones de esta diferencia siguen siendo oscuras. Pero el trastorno de la obesidad se encuentra en el nexo de muchas áreas fundamentales de la biología, y los ratones obesos todavía pueden tener mucho que decirles a los individuos sedentarios, a los adictos a la comida y a los que comen bocadillos todo el tiempo. El grupo de Friedman se encuentra actualmente rastreando cómo actúa la leptina cuando se mueve a través del cerebro.

A continuación se tratarán distintas hormonas del tejido adiposo, empezando, obviamente, por la leptina. Y se tratarán algunos de los avances llevados a cabo en los últimos años.




2 comentarios: